小说主人公汤姆，原是肯塔基州奴隶主谢尔比的“家生”奴隶，从小侍奉主人，成年后当农场总管，忠心维护主人的利益。
谢尔比在股票市场投机失败后，决定把汤姆、女奴伊莱萨的儿子哈瑞卖掉抵债。汤姆是个忠实的基督徒，逆来顺受，俯首听命；伊莱萨却带着儿子逃走了。小说情节是围绕着汤姆数次易主的遭遇以及伊莱萨和乔治争取自由的斗争而展开的。
伊莱萨在历尽艰险后终于和丈夫相会逃到加拿大；而汤姆则不肯逃跑，最后被卖给残暴成性的勒葛利。
汤姆因同情黑人同胞，帮助两名黑人妇女逃走，惹怒了主人，受到百般凌辱和折磨，，宁死也不出卖同胞活打死。
